RIPK1與RIPK3被發現是參與細胞壞死性凋亡的關鍵成員，在caspase家族活性被抑制的情況下，RIPK1激活后能夠與下游的RIPK3結合形成壞死小體，幫助RIPK3激活（磷酸化）。磷酸化后的RIPK3再次將MLKL磷酸化，磷酸化后的MLKL能夠在細胞膜內側自聚合形成寡聚體，zui終導致細胞壞死性凋亡的發生。

在癌癥發生過程中，癌細胞的壞死也受到RIPK1-RIPK3-MLKL的調控。在癌細胞中cIAP蛋白能夠抑制細胞凋亡與細胞壞死。另外，以往實驗表明，癌細胞中caspase 8 的抑制能夠誘發外源性細胞凋亡配體（TNF-a，FasL等）引導的細胞壞死。然而細胞壞死這一機制在癌癥發生中的作用目前仍不清楚。

在惡性腫瘤的治療中，癌細胞對凋亡及壞死性刺激的耐受性突變往往對治療帶來不利的影響。黑色素瘤作為一大惡性腫瘤，其診斷方法目前還十分欠缺。目前的臨床實踐展現了多種不同的黑色素瘤的治療方法。*-*蛋白酶B-RAF是黑色素瘤細胞的基因組中一類突變的原癌基因，針對其兩類常見突變V600E，V-600K，研發的抑制類藥物（比如Dabrafenib， Vemurafenib）能夠有效抑制Ras/Raf信號通路，然而這一方法在臨床試驗中效果并不佳。由于BRAF抑制劑同時間接調控了細胞壞死性凋亡的信號，因此，M Leverkus等人希望了解壞死性凋亡現象對于癌癥研究的意義。

首先，作者研究了IAP蛋白對于癌細胞抵抗致死性刺激的影響。他們利用IAP抑制劑處理不同類型的癌細胞，隨后進行了CD95L（FasL）凋亡刺激或者CD95L&Z-VAD壞死性刺激。實驗結果顯示，在經過IAP抑制劑的處理后，細胞對于凋亡刺激變得更加敏感（活細胞數明顯減少），然而對壞死性刺激的影響并不明顯。鑒于黑色素瘤細胞中高量表達IAP蛋白，因此作者認為這是黑色素瘤細胞天然對壞死性刺激具有較大耐受性的原因。

之后，作者比較了黑色素瘤細胞與其它類型的細胞中參與細胞壞死信號的蛋白的表達程度。實驗顯示，相比于對照細胞系，黑色素瘤細胞系中幾乎沒有RIPK3的表達，其MLKL的表達量也大幅減少。這一結果說明黑色素瘤細胞耐受壞死性刺激的原因可能是其參與細胞壞死通路的蛋白的缺失。為了驗證這一猜測，作者將RIPK3人工轉移至黑色素瘤細胞中，并加以刺激，觀察細胞壞死的效果。結果顯示，轉入野生的RIPK3的黑色素瘤細胞在接受刺激后表現出了較強的細胞壞死的特征，然而轉入了突變體的黑色素瘤細胞則沒有這一表型。一張結果證明的確RIPK3對于黑色素瘤細胞耐受細胞壞死性刺激具有關鍵作用。

之后，作者通過一系列生化實驗證明RIPK3的轉入能夠使得黑色素瘤細胞產生壞死效應的內在分子機制，實際與以往發現的機制相同。

綜上，作者通過一系列體外實驗證明黑色素瘤細胞癌化過程中RIPK3與MLKL的缺失是其產生抗壞死耐受表型的原因，希望這一發現對于黑色素瘤的治療產生一定影響ybG007Hu    人腺苷A2b受體(ADORA2b)ELISA試劑盒免費代測    ELISA Kit for Adenosine A2b ReHZptor (ADORA2b)     分析方法
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